Farmacokinetiek - Farmacologie en toxicologiebespreking

• farmacokinetiek
• WO
• Studiejaar 1

Joost Besseling & Annabel Werumeus Buning

Farmacologie en toxicologiebespreking - 23 maart

Waar denken jullie aan bij het begrip farmacokinetiek?

Farmacokinetiek

• Farmacokinetiek is de wetenschap die kwantitatief

beschrijft hoe snel een geneesmiddel het lichaam

binnenkomt, hoe het zich verdeelt en hoe snel het er

weer uitgaat.

• AMDE

Absorptie

*Biologische beschikbaarheid: fractie werkzame stof opgenomen in de circulatie

* Enterohepatische kringloop: gnm vanuit lever via gal opnieuw uitgescheiden in darmen --> weer geabsorbeerd

Tijd(uur)

Concentratie(​l​​mg​​)

i.v. toediening

Orale toediening

Distributie - Vd

* Verdelingsvolume (Vd): maat voor verdeling in lichaam 
  Fictief! Vd = dosis/plasmaconcentratie

 

--> Hoe groter het Vd, hoe meer het geneesmiddel zich
verspreidt over de weefsels

--> Vd > 100 L: geneesmiddel voornamelijk buiten het bloed
(vb digoxine, amiodaron)

Distributie - eiwitbinding

•Binding aan albumine (of andere eiwitten)

•Verlaagde eiwitbinding van geneesmiddelen: meer actieve vorm in bloed

– Consequenties?

•Alleen bij gnm met hoge eiwitbinding (>90%): Bijv. fenytoïne, valproïnezuur

•Alleen als de nier- en/of leverfunctie gestoord is

Metabolisme

•Omzetting van het geneesmiddel in lever/darm/nier.

–In (in)actieve metabolieten

•Fase I: biotransformatie en chemische omzetting

•Fase II: conjugatie

--> geneesmiddelen zoals midazolam en morfine worden juist omgezet in werkzame metabolieten.

Cave: Interacties met andere middelen die metabolisme remmen/versnellen

Metabolisme

Door:

- Cytochroom P450 (CYP) enzymen

- Glucuronidases (UGT) enzymen

- P-glycoprotein (Pgp, ABCB1, MDR1)

Eliminatie

Klaring en halfwaardetijd

•Maat voor de verblijfsduur van stof in lichaam

•Tijd waarin Cplasma * ½

Nierinsufficiëntie: Cl ↓

Leeftijd: Cl ↓

t​​2​​1​​​​

Cmax⋅​2​​1​​

t​​2​​1​​​​

Eliminatie

Hoe lang duurt het voor dat een geneesmiddel uit het lichaam geklaard is?

Berekenen met behulp van de halfwaardetijd:

•Na 4-5x t1/2

•Reden: 
         Na 1 gift, 1x t1/2:50% over

                 2e gift: 50% van gift 1+100% gift 2 = 150%

         Na 2x t1/2: 75%
         Na 3x t1/2: 87.5%

         Na 4x t1/2: 93.75%

         Na 5x t1/2: 96.88%

Wat zijn de voorwaarden voor TDM?
(waar moet het geneesmiddel/de patiënt aan voldoen?)

Bloedspiegels wel of niet?

• Meestal doseren op klinisch effect.
• Maar als:
  Er veel variabiliteit in farmacokinetiek (Vd, CL) is (zelfde dosis leidt bij verschillende patiënten tot andere blootstelling). Dan kunnen bloedspiegels zinvol zijn.
  

Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

Zinvol als:

• Het effect niet direct meetbaar is (klinisch beeld)

• Het geneesmiddeleffect niet op een eenvoudige wijze te bepalen is (vb INR)

• Er veel variatie in farmacokinetiek is

• Het therapeutisch raam smal is

• Spiegels een voorspellende waarde hebben

TDM antibiotica

• Aminoglycosides (Cmax/MIC)

           – Gentamicine

           – Tobramcyine

          ---> dalspiegel < 1 mg/L i.v.m. toxiciteit

           – Amikacine

          ---> dalspiegel <5mg/L i.v.m. toxiciteit

• Vancomycine (AUC/MIC)

• Beta-lactam antibiotica (T>MIC)

TDM hulpmiddelen AMC

•Kwadraet: Beleid spiegelbepalingen (gentamicine, vancomycine, tobramycine en amikacine)

•Labboekje

•Consulent apotheek *59695

Een patiënt met boezemfibrilleren waarvoor hij met digoxine wordt behandeld, krijgt een kuurtje claritromycine voorgeschreven. Na enkele dagen begint hij te klagen over duizeligheid en hartkloppingen. U vermoedt een te hoge digoxine spiegel als gevolg van de claritromycine. Hoe werkt dit?

1. claritromycine verbetert de absorptie van digoxine
2. claritromycine zorgt voor een betere eiwitbinding en dus transport van digoxine
3. claritromycine zorgt voor een betere eiwitbinding en dus transport van digoxine
4. claritromycine remt de renale uitscheiding van digoxine

Een 61-jarige man wordt opgenomen i.v.m. een nefrotisch syndroom en u probeert hem o.a. te ontwateren met furosemide. Dit heeft vooralsnog weinig effect en u zet de furosemide om in bumetanide. De urineproductie komt flink op gang. Wat is hiervan de oorzaak?

1. Betere absorptie van bumetanide vs furosemide
2. Betere distributie van bumetanide vs furosemide
3. Beter metabolisme van bumetanide vs furosemide
4. Gunstigere eliminatie van bumetanide vs furosemide

Vrouw, 53 jaar, bekend met hypertensie w.v. amlodipine 10mg 1dd. Zij heeft maagklachten en blijkt een H. Pylori infectie te hebben. Haar internist schrijft haar pantopac voor. Drie dagen later wordt zij duizelig en suf op de SEH gepresenteerd met een tensie van 80/50. Welke interactie is hiervoor opgetreden?

1. Pantoprazol verhoogt de pH in de maag waardoor amlodipine beter opgenomen wordt
2. Pantoprazol remt CYP2C19 waardoor amlodipine minder gemetaboliseerd wordt.
3. Clarithromycine remt CYP3A4 waardoor amlodipine minder omgezet wordt in inactieve stoffen
4. Amoxicilline vermindert de renale klaring van amlodipine

U behandelt al jaren een man van 53 op uw poli ivm DM2. In het lab van een week geleden voor het polibezoek van vandaag ziet u dat zijn eGFR is gedaald van 75 naar 45 ml/min. Dit blijkt in de 24-uurs urine die hij heeft gespaard hetzelfde te zijn. Wat doet u met zijn metformine 3dd (1G;1G; 500mg)?

1. Niets
2. Halveren
3. Kwarteren
4. Stoppen

Een 30-jarige vrouw (nier Tx in VG, krijgt nu oa tacrolimus), wordt opgenomen i.v.m. dehydratie agv heftige gastritis met diarree. De dd nefroloog waarschuwt u (de zaalarts) dat u de tacrolimusspiegels goed in de gaten moet houden. Wat verwacht u hier van en waarom?

1. Stijging van de spiegel agv verminderde eliminatie door verminderde nierfunctie a.g.v. uitdroging
2. De spiegel zal waarschijnlijk dalen a.g.v. verminderde opname in de darm
3. De spiegel zal waarschijnlijk stijgen a.g.v. verbeterde opname in de darm

Emanuel (BMI 19) en Willem-Alexander (BMI 35) hebben allebei een week alprazolam gebruikt om even lekker in te slapen tijdens een stressvolle periode. Hun echtgenotes Angela (BMI 35) en Maxima (BMI 19) willen ook lekker slapen, maar hebben diazepam gebruikt. Nu stoppen ze alle vier met hun benzodiazepine. Wie blijft er nog het langst suf overdag en wie het minst?

1. Emanuel blijft het langst suf, Willem-Alexander het minst lang
2. Emanuel blijft het langst suf, Maxima het minst lang
3. Angela blijft het langst suf, Willem-Alexander het minst lang
4. Angela blijft het langst suf, Emanuel het minst lang

Gentamicine wordt  bij obese patiënten gedoseerd op adjusted body weight en niet op het daadwerkelijke lichaamsgewicht. Wat is adjusted body weight? En waarom doseren we daarmee ipv totale lichaamsgewicht?

Welke farmacokinetische parameter van gentamicine is dus anders bij obese patiënten tov niet-obese patiënten?

U neemt een man van 45 jaar op (80kg) met verdenking cholangiosepsis en behandelt hem met amoxicilline en gentamicine. Zijn kreat is 155 en zijn berekende klaring komt hiermee op 45 ml/min. U start met 400mg gentamice 1dd i.v. en besluit na 24 uur een dalspiegel te bepalen. Noem drie eigenschappen waaraan gentamicine voldoet om in aanmerking te komen voor TDM.

Dan belt het lab: er is een monster verwisseld; zijn kreat is niet 155, maar 90, met daarbij een berekende klaring van 85 ml/min. Wanneer geeft u nu de volgende gift en neemt u de dalspiegel af?

1. gift na 24 uur, dalspiegel na de eerste gift
2. gift na 12 uur, dalspiegel na de eerste gift
3. gift na 12 uur, dalspiegel na de tweede gift
4. gift na 24 uur, dalspiegel na de tweede gift